研究成果
治療性納米顆粒（NPs）跨越血管進入腫瘤間質空間的過程，即滲出，對于實體腫瘤的治療至關重要。內皮細胞形成血管的內層，是調節(jié)液體、大分子和免疫細胞進入間質空間的主要屏障。NPs可以通過主動跨內皮或被動的跨內皮通道繞過內皮屏障。然而，在大多數(shù)病例中，只有一小部分(通常少于5%)的NPs能夠到達腫瘤的間質區(qū)域。盡管主動跨細胞運輸或破壞內皮細胞間的連接可以打開內皮細胞的運輸途徑，但這些機制仍然不能完全解釋為什么NPs不能充分進入腫瘤。這就引出了一個問題，即除了內皮屏障外，該領域是否忽視了其他屏障。
基底膜(BM)包裹著腫瘤血管的內皮細胞和壁細胞，它在維持物理化學和生物完整性方面起著至關重要的作用。基底膜是一種致密的、交聯(lián)的、片狀的細胞外基質，位于內皮層之下。在正常的血管中，BM提供機械支持，并作為分子或細胞選擇性過濾進入間質組織的重要屏障。然而，腫瘤性血管基底膜具有明顯的結構異常，包括內皮細胞和周細胞松散結合，遠離血管壁的廣泛延伸，層增厚等。雖然基底膜是至關重要的，但在阻礙NPs進入腫瘤間質方面的作用尚不清楚。雖然有跡象表明腫瘤血管并不像先前預測的那樣滲漏，但預期滲漏的不足可能并不一定僅僅來自內皮。在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤血管基底膜與腫瘤內皮共同構成了一個強大的屏障，阻止NPs從腫瘤血管中離開。
這項研究證明，在多種腫瘤模型中，超過92%的基底膜覆蓋血管，并且基底膜作為一種以前被忽視的生理屏障，阻止納米顆粒試圖進入腫瘤。穿過內皮屏障后，納米顆粒被阻斷在內皮下空間形成血管周圍納米顆粒池。在抗腫瘤納米藥物研究中，這種由基底膜引起的納米顆粒池現(xiàn)象實際上完全阻止了納米藥物進入腫瘤的通道。
通過采用多步策略，試圖將匯集的納米顆粒從基于基底膜的阻斷中直接釋放到腫瘤中。通過局部熱療(LHT)，證明血管內皮(VE)-鈣粘蛋白相互作用被破壞，導致NPs在腫瘤血管周圍的周邊區(qū)域積聚增加。招募的中性粒細胞在浸潤過程中打開基底膜屏障，通過一系列可重復的劇烈爆發(fā)來釋放被困在池中的NPs，從而深入并有效地滲透到腫瘤中。
該研究表明，基底膜代表了一個被忽視但重要的納米顆粒屏障，值得進一步研究以開發(fā)工程化策略在必要時克服或維持這種障礙。
實驗使用的NEST產品
NEST產品：Cell Culture Insert
論文鏈接
https://doi.org/10.1038/s41565-023-01498-w
